Hjälp utvecklingen av webbplatsen och dela artikeln med vänner!

Philadelphia-kromosomen uppstår som ett resultat av en spontan mutation som sker slumpmässigt. Upptäckten av Philadelphia-kromosomen var det första beviset i medicinens historia på att genetik var kopplad till utvecklingen av cancer. Vad är Philadelphia-kromosomen? Vilka sjukdomar kan det åtfölja? Vilka är effekterna av Philadelphia-kromosomen?

Philadelphia-kromosomär en störning i organisationen av det genetiska materialet hos en människa, associerad med en predisposition för utveckling av blodcancer - leukemi. År 1959 studerade två amerikanska forskare som arbetade i Philadelphia blodkropparna hos patienter som led av kronisk myeloid leukemi (KML). När de utförde sina experiment märkte de närvaron av onorm alt konstruerade, förkortade kromosomer. Denna olikhet, typisk för vissa hematologiska cancerformer, kallades senare Philadelphia-kromosomen.

Hur är det mänskliga genetiska materialet organiserat? Vad är kromosomer?

Innan vi behandlar den detaljerade beskrivningen av Philadelphia-kromosomen, är det värt att kortfattat presentera den korrekta organisationen av det mänskliga genetiska materialet.

Varje cell i vår kropp har en genetisk kod - en dubbel DNA-sträng, som innehåller all information som behövs för en korrekt utveckling och aktivitet av denna cell. Det är inte svårt att gissa att mängden av denna information är enorm, vilket gör DNA-strängen ofattbart lång. DNA i denna form skulle inte ha en chans att passa in i cellkärnan - så det måste komprimeras och packas speciellt. Sådana hårt vridna "buntar" av DNA kallas kromosomer.

Med rätta, varje cell innehåller en uppsättning av 23 par kromosomer för tot alt 46 kromosomer. I varje par ärvs en kromosom från mamman och den andra från pappan. Det sista kromosomparet kallas könskromosomerna - dessa är XX-kromosomerna hos honan och XY-kromosomerna hos hanen

Varje kromosom har en hel massa gener som, beroende på organismens behov, kan aktiveras eller inaktiveras vid ett givet ögonblick. Vilka gener som är i det aktiverade tillståndet översätts till cellens nuvarande aktivitet - oavsett om den förökar sig för tillfället, producerar den proteiner eller vilar den.

mänskligt DNA, packat i kromosomer,är i konstant användning - den styr hela tiden cellens aktivitet. Under de dagliga processerna i cellkärnan kan DNA förändras och skadas. Sådana förändringar i det genetiska materialet kallas mutationer

Mutationerkan ha olika storlekar och konsekvenser. Vissa mutationer med minim alt intervall har ofta ingen som helst effekt på celllivet. Stora mutationer som förändrar strukturen hos hela kromosomer kallasstrukturella kromosomavvikelser .

Cellen har en hel massa försvarssystem, vars uppgift är att ständigt ta bort nya mutationer. Tyvärr, på grund av vissa faktorer (som åldrande eller miljöfaktorer som joniserande strålning), kan DNA-reparationssystem bli ineffektiva. I en sådan situation blir mutationen permanent och kan leda till utvecklingen av en genetisk sjukdom

Vad är en Philadelphia-kromosom?

Philadelphia-kromosomen är ett exempel på en störning i kromosomstrukturen. Den ömsesidigatranslokationenär ansvarig för dess bildning, det vill säga en typ av mutation där två kromosomer går sönder och utbyter fragment av sina armar med varandra.

Philadelphia-kromosomen bildas när utbytet sker mellan kromosom 9 och 22. Den reciproka translokationen leder till en förlängning av kromosom 9 och en förkortning av kromosom 22.

Som ett resultat av cytogenetisk undersökning markeras närvaron av Philadelphia-kromosomen i celler schematiskt t (9; 22) (q34; q11) - denna förkortning betyder utbyte av specifika fragment av långa armar (q) mellan kromosom 9 och 22.

Varför bildas Philadelphia-kromosomen?

Även om Philadelphia-kromosomen är en genetisk störning, är den inte ärftlig. Philadelphia-kromosomen bildas som ett resultat av en spontan mutation som inträffar slumpmässigt - det är inte känt varför den förekommer hos vissa människor och inte hos andra.

Den enda miljöfaktor som har visat sig vara associerad med en ökad risk för Philadelphia-kromosombildning (liksom andra genomförändringar) är exponering för joniserande strålning.

Philadelphia-kromosomer och neoplastiska processer

Nu när vi vet hur Philadelphia-kromosomen bildas är det värt att fråga: vad är effekterna av dess närvaro i cellen? Tyvärr har ersättningen av kromosomfragment, förutom att ändra deras utseende, mycket allvarligare konsekvenser.

Det bör noteras här att specifika fragment av genetiskt material överförs mellan kromosomer. När det gäller Philadelphia-kromosomen överförs BCR-genen från kromosom 22,in i regionen av ABL-genen, som ligger på kromosom 9. På så sätt skapas den så kallade fusionsgenen, dvs skapas som ett resultat av att två gener sammanfogas.

ABL-genen tillhör en unik grupp gener som kallas proto-onkogener. Under normala förhållanden förblir dess funktion under konstant övervakning - genen "bevakas" hela tiden så att den inte blir överaktiverad. Kombinationen av BCR-ABL-generna orsakar en förlust av denna kontroll. ABL blir då en onkogen - det vill säga en gen som leder till cancer.

Den nybildade BCR-ABL-genen leder till kontinuerlig produktion av ett protein som har en enorm inverkan på cellens aktivitet. Detta protein leder till kontinuerlig, snabb multiplikation av celler som är utom kontroll. Dessutom slutar dessa celler att dö naturligt och blir "odödliga".

Vi associerar denna beskrivning av cellbeteende med cancer. Och det med rätta, eftersom Philadelphia-kromosomen är en av de genetiskt bestämda mekanismerna för utveckling av leukemi.

Bildandet av leukemi är förknippat med okontrollerad förökning av vita blodkroppar. Philadelphia-kromosomen, som finns i prekursorcellerna i benmärgen, producerar enorma mängder leukocyter, som sedan passerar in i blodomloppet och kan invadera olika organ.

Den vanligaste typen av leukemi förknippad med Philadelphia-kromosomen är kronisk myeloid leukemi (CML) - Philadelphia-kromosomen finns hos mer än 90 % av patienterna med sjukdomen.

Blotta närvaron av Philadelphia-kromosomen är inte den enda grunden för att kvalificera leukemi som CML, eftersom det också kan förekomma vid andra typer av leukemi. Dessa inkluderar bland annat:

  • akut lymfatisk leukemi (ALLA)
  • (mindre ofta) akut myeloid leukemi (AML)
  • blandade leukemier

Philadelphia-kromosomens roll vid diagnos och behandling av leukemier

Upptäckten av Philadelphia-kromosomen har öppnat många möjligheter för diagnos och behandling av leukemi. Diagnosen och klassificeringen av typen av leukemi baseras för närvarande på flera typer av forskning:

  • perifert blodvärde med utstryk
  • och benmärgscellsundersökning

Tack vare framstegen inom området cytogenetisk diagnostik (möjligheten att titta på celler i mikroskop med mycket hög förstoring) och molekylär diagnostik (direkt DNA-analys), vid misstänkt leukemi, både Philadelphia-kromosomen och BCR-ABL-fusionsgentesterna utförs. Bekräftelse av deras närvaro är grunden för diagnosen kronisk myeloid leukemi (KML).

Philadelphia-kromosom som nämntstidigare kan det även förekomma vid andra typer av leukemi. Det är då en användbar faktor för att klassificera och påverka valet av terapi - den specifika typen av leukemi definieras som:

  • Ph (Philadelphia) -dodatni
  • eller Ph-negativ

Om Philadelphia-kromosomen är närvarande är patienten vanligtvis berättigad till riktad behandling med imatinib och dess derivat (se nedan).

Förutom genombrottet i upptäckten av sambandet mellan kromosommutationer och utvecklingen av hematologiska cancerformer, resulterade forskning på Philadelphia-kromosomen och BCR-ABL-genen i uppfinningen av moderna, riktade metoder för anti-cancer terapi.

Tack vare upptäckten av ett protein - en produkt av BCR-ABL-genen, som orsakar kontinuerlig, okontrollerad multiplikation av celler, har nya grupper av läkemedel utvecklats. Detta protein kallas tyrosinkinas, och läkemedel som hämmar dess aktivitet kallas tyrosinkinashämmare

Imatinib var den första tyrosinkinasblockeraren som introducerades på läkemedelsmarknaden. Användningen av detta läkemedel vid behandling av kronisk myeloisk leukemi var en vändpunkt - läkemedlet är mycket effektivt och förbättrar patienternas prognos avsevärt. För närvarande finns det fler preparat tillgängliga på marknaden med en verkningsmekanism som liknar den för Imatinib. De används bl.a. hos de patienter hos vilka Imatinib inte gav det förväntade svaret.

Philadelphia-kromosomcytogenetik är också användbar för att övervaka sjukdomsförloppet och bedöma svaret på behandlingen. Minskningen av antalet celler med Philadelphia-kromosomen i benmärgen indikerar ett positivt svar på behandlingen.

Om författarenKrzysztof BialaziteEn läkarstudent vid Collegium Medicum i Krakow, sakta in i en värld av ständiga utmaningar av läkarens arbete. Hon är särskilt intresserad av gynekologi och obstetrik, pediatrik och livsstilsmedicin. En älskare av främmande språk, resor och fjällvandring.

Läs fler artiklar av denna författare

Hjälp utvecklingen av webbplatsen och dela artikeln med vänner!

Kategori:

Onkologi