p53-proteinet kallas vanligtvis för "genomets väktare" på grund av den nyckelfunktion det spelar för att skydda vårt DNA. En konsekvens av p53-proteinets onormala funktion i cellen, orsakad av t ex genetiska mutationer, är bildandet av olika typer av neoplasmer. Vilka andra funktioner spelar p53-proteinet i cellen?

p53-proteinetäven känt somTP53är proteinet som finns i cellkärnan i varje cell. p53-proteinet kallas vanligen för "genomets väktare" eftersom det är väsentligt för regleringen av DNA-reparation och celldelning. P53-proteinet upptäcktes 1979 av Arnold Levine, William Old och David Lane. Det första beviset på förekomsten av detta protein antydde dock resultaten av experiment med SV40-viruset. SV40-infekterade möss hade ett oreglerat protein som gav upphov till cancerceller. Senare identifierades detta protein äntligen som p53 och är nu ett av de mest studerade proteinerna inom onkologi. p53-proteinet kan existera i flera isoformer i en cell. Tot alt har cirka 12 humana isoformer av p53-protein identifierats, t ex p53α, p53β, p53γ, som skiljer sig i struktur.

Protein p53 - vad är dess funktioner?

p53-proteinet består av olika fragment som kallas domäner. Var och en av domänerna har strikt definierade funktioner. Den centrala delen är den DNA-bindande domänen, som är ansvarig för den sekvensspecifika bindningen av p53-proteinet

Det är mycket viktigt eftersom p53-proteinet fungerar som det så kallade en transkriptionsfaktor som binder direkt till DNA och kontrollerar uttrycket av nyckelcellsgener, t ex relaterat till DNA-reparation eller programmerad celldöd. Andra domäner, såsom TAD1 och TAD2, är belägna vid N-terminalen av p53-proteinet och är ansvariga för att öka eller minska uttrycket av målgener.

Däremot kan domänerna vid C-terminalen av p53 interagera med andra cellulära proteiner, som i sin tur kan reglera själva aktiviteten av p53. Denna struktur av p53-proteinet gör att det kan vara "väktare av genomet" och att kontrollera ett antal molekylära processer i cellen, såsom:

  • aktiverar reparationssystem när permanent skada uppstår i DNA
  • hämning av celltillväxt genom att hålla den vid G1/S-kontrollpunkterna under vilka skador uppstår. En cell som stoppas på detta sätt har mer tid att reparera DNA och först efter reparation kommer den att fortsätta sin cykelmobil
  • initiering av programmerad celldöd, d.v.s. apoptos, om den resulterande DNA-skadan visar sig omöjlig att reparera
  • bibehålla normala cellåldringsprocesser, t.ex. reagera på förkortande telomerer
  • bibehålla korrekt tillstånd för stamceller under en persons liv

P53-proteinet klassificeras som en tumörsuppressor på grund av dess anti-cancerfunktioner, vilket innebär att det reglerar celldelningen och stoppar cancerceller från att växa och dela sig.

p53 protein - verkningsmekanism

När DNA i en cell skadas av faktorer som giftiga ämnen och ultravioletta strålar från solljus, "bestämmer" p53-proteinet om DNA:t ska repareras eller om skadan är så allvarlig att hela cellen ska själv- förstöra.

Om DNA kan repareras, aktiverar p53-proteinet DNA-reparationssystem. Omvänt, om DNA inte kan repareras, förhindrar p53-proteinet ytterligare celldelning och initierar apoptos.

p53-protein - genetiska mutationer

Hos människor kodas p53-proteinet av TP53-genen på den korta armen av kromosom 17. Ärftliga eller somatiska (livstids) mutationer i TP53-genen kan orsaka förlust av celldelningskontroll och oförmåga att inducera apoptos. Som ett resultat kan DNA-skador ackumuleras i celler, vilket kan leda till neoplastisk transformation.

Mer än hälften av mänskliga cancerformer av olika ursprung innehåller mutationer i TP53-genen. I sin tur ärftliga mutationer predisponerar människor för ett neoplastiskt syndrom som kallas Li-Fraumeni.

De flesta mutationer i genen som kodar för p53-proteinet förekommer i den centrala delen av proteinet, som är den DNA-bindande domänen. Dessa mutationer förändrar främst enstaka aminosyror i p53-proteinet som hindrar det från att binda till DNA.

De sex vanligaste TP53-mutationerna i cancer är R175, G245, R248, R249, R273 och R282. Förutom att störa DNA-bindningen kan dessa mutationer ge p53 nya funktioner och till exempel öka tumörinvasiviteten och dess förmåga att metastasera.

p53 protein - och cancer

Genetisk analys av många humana cancerformer avslöjar p53-proteinets grundläggande roll för att undertrycka cancerutveckling. Somatiska mutationer i TP53-genen har också hittats i andra typer av cancer, såsom:

  • lymphiaki
  • leukemier
  • kolorektal cancer
  • cancer i urinblåsan
  • lungcancer
  • äggstockscancer
  • halscancer
  • hjärncancer
  • skelettcancer
  • levercancer

I vissai fall kan mutationer i genen som kodar för p53-proteinet indikera en sämre prognos för tumören. Till exempel har det visat sig att vid bröstcancer med en mutation i TP53-genen tenderar tumörer att ha en sämre prognos. Det betyder att de är mer aggressiva, resistenta mot behandling med vissa läkemedel mot cancer och orsakar oftare återfall.

Dessutom finns somatiska mutationer i TP53-genen i nästan hälften av alla lungcancer. Lungcancer kan grovt delas in i två typer: småcellig lungcancer och icke-småcellig lungcancer, baserat på cellernas storlek. Småcellig lungcancer bär nästan alltid på mutationer i TP53-genen

Det är också värt att veta att vissa mikroorganismer, t ex onkogena virus, kan påverka funktionen hos p53-proteinet. E6-proteinet, kodat av humant papillomvirus (HPV), binder till och inaktiverar p53-proteinet, vilket leder till bildandet av livmoderhalscancer.

Läs mer: Papilloma kan orsaka cancer. Vad är humant papillomvirus?

Protein p53 - Li-Fraumeni syndrom

Även om somatiska mutationer i TP53-genen förekommer i många typer av cancer, verkar Li-Fraumenis syndrom vara det enda cancersyndrom som är förknippat med ärftliga mutationer i denna gen.

Li-Fraumenis syndrom är en mycket sällsynt sjukdom där ärvning av endast en icke-funktionell kopia av genen som kodar för p53-proteinet från dina föräldrar gör dig predisponerad för ett antal cancerformer i tidig vuxen ålder (inklusive bröstcancer).

Minst 140 olika mutationer i TP53-genen har beskrivits hos personer med Li-Fraumenis syndrom

  • Carcenogenes, eller cancer
  • Vad är en cancermutation?
  • Cancer och gener. Ärftliga neoplasmer. Kontrollera om du är i riskzonen

Kategori:

Onkologi