Fram till för några år sedan kunde patienter med spinal muskelatrofi bara delta i kliniska prövningar av nya läkemedel, använda sjukgymnastik och behandlingar som förbättrar livskvaliteten - och vänta på att någon äntligen ska utveckla en effektiv terapi. De har levt för att se det: nyligen kan utvecklingen av SMA stoppas, eftersom det finns ett läkemedel som bromsar sjukdomsförloppet och ger många patienter hopp om oberoende.

Det finns ett effektivt botemedel mot SMA, meddelade forskare nyligen. Historien om behandling av spinal muskelatrofi är dock inte lång - ett effektivt botemedel mot sjukdomen har sökts i åratal.

SMA är en av de sällsynta sjukdomar som kan uppträda redan hos spädbarn, men den kan inte upptäckas i några ultraljudsundersökningar som beställs till blivande mammor under graviditeten. Det visar sig i sin akuta form under de första veckorna eller månaderna av livet.

Föräldrar märker att bebisen, som har utvecklats harmoniskt hittills, plötsligt börjar tröttna lätt, suger och andas med svårigheter, gråter väldigt tyst eller faktiskt skriker, eftersom han inte orkar med något annat. Sjukdomen utvecklas även hos äldre barn, såväl som hos ungdomar och vuxna (och ju senare de första symtomen uppträder, desto mildare är den vanligtvis).

Patienter med spinal muskelatrofi förlorar gradvis förmågan att kontrollera sin egen kropp när deras muskler blir svagare och svagare. De flesta av dem är rullstolsbundna efter en tid och behöver hjälp med varje, även den enklaste, aktivitet.

Alla dessa symtom orsakas av en brist i produktionen av SMN-proteinet (ansvarigt för att motorneuroner fungerar korrekt), vilket uppstår som ett resultat av ett fel i SMN1-genen på den 5:e kromosomen. När det inte finns tillräckligt med detta protein dör nervceller och muskler börjar atrofieras, vilket leder till partiell eller till och med fullständig förlamning.

I Polen har en av 35 personer en mutation i genen som är ansvarig för att koda SMN-proteinet. Om båda föräldrarna har det är risken att ett barn har SMA 25 procent. Det uppskattas att varje år i vårt land föds 40 barn med spinal muskelatrofi.

Livskomfort för SMA-patienter

Symtom på spinal muskelatrofi har varit kända i århundraden, och den första officiella beskrivningen av sjukdomen som medicinen känner till går tillbaka till 1891 - dåDen österrikiska neurologen Guido Werdnig beskrev hennes spädbarnsform. Eftersom en liknande beskrivning skrevs nästan samtidigt av en annan neurolog, tysken Johann Hoffmann, kallas denna form av SMA även för Werdnig-Hoffmanns syndrom

Under många år fanns det ingen effektiv behandling. För att ge patienterna trygghet i livet, och i vissa former av sjukdomen, även för att förlänga den tid då de är relativt självständiga, genomfördes symtomatisk behandling: sjukgymnastik, ortopedisk behandling och andningsstöd. Så länge patienten gick var syftet med behandlingen att förlänga detta tillstånd så länge som möjligt, förbättra - genom daglig, individuell rehabilitering - muskelstyrka, andningseffektivitet - och förhindra ledkontrakturer.

Mycket berodde dock på patientens tillstånd och i vilken grad han var handikappad. När det gäller personer vars sjukdom var helt immobiliserad gjordes ansträngningar för att förhindra utvecklingen av skolios, kontrakturer och andningssvikt.

Svårigheter att behandla SMA

Den genetiska grunden för SMA beskrevs 2005, och sedan dess har arbetet med läkemedel som kan vända SMN-proteinbristen varit i full gång. Flera substanser har prövats för att behandla spinal muskelatrofi, både de som är avsedda att reparera en "defekt" gen och de som skulle öka mängden SMN-protein.

Experimenterat med kemikalier som ökade aktiviteten av SMN2-genen (en tvillinggen SMN1, som också producerar SMN-proteinet, men i otillräckliga mängder) - tillväxthormon, prolaktin, läkemedel som används för att behandla cancer eller läkemedel från klassen av histondeacetylashämmare är bara några av dem.

Forskare tittade också på naturliga polyfenoler (curcumin, resveratol), aminoglykosider och ämnen som hjälpte i liknande fall hos djur - natriumbutyrat och natriumfenylbutyrat. För ett ögonblick sedan fann man att vissa patienter blir hjälpta av valproinsyra i kombination med l-karnitin: tyvärr visade det sig att i de flesta fall inte heller detta ämne har någon effekt.

Det fanns också ett visst hopp för TRH för att förhindra neuronal död, och ett ämne som har använts framgångsrikt för att behandla amyotrofisk lateralskleros - även dessa har visat sig vara sterila, liksom inducerade stamceller.

Nya perspektiv i behandlingen av SMA

Nästan 120 år efter att sjukdomen beskrevs första gången dök ett ljus upp i tunneln: forskare började undra om det var möjligt att modifiera sammansättningen av SMN2-genen på ett sådant sätt att den skulle koda för mer av SMN protein. Under forskningen observerades att ett antal sådana egenskaper harämnen, inklusive aminoglykosider och antibiotika från tetracyklingruppen

2008 visade det sig att SMN2-genen kan modifieras med syntetiska oligonukleotider. Fem år senare påbörjades kliniska prövningar av den första läkemedelssubstansen som innehåller syntetiska nukleotider, vilket väckte stora förhoppningar hos experter.

Snart undersöktes även andra molekyler: branaplam (ökning av nivån av SMN-proteinet genom att modifiera sammansättningen av pre-mRNA från SMN2-genen, RG7800 (som modifierade sammansättningen av SMN2-genen på ett sådant sätt att betydande mängder av det saknade SMN-proteinet bildades) och en substans som heter risdiplam , som signifikant ökade mängden SMN-protein i alla vävnader.

För närvarande är branaplam fortfarande i forskningsfasen, medan resultaten av forskningen om risdiplam är så lovande att tillverkaren av detta ämne har ansökt om godkännande i USA för behandling av alla former av SMA. I den kliniska prövningsfasen finns det dock två molekyler som verkar för att stärka musklerna hos patienter med SMA: reldesemtiv och SRK-015.

Framgång med att behandla SMA

23 december 2016 är ett genombrottsdatum för behandling av SMA: denna dag fick tillverkaren av läkemedlet baserat på syntetiska nukleotider godkännande från American Food and Drug Administration (FDA) att introducera detta ämne för behandling alla former av denna sjukdom i USA och länder som direkt följer FDA-beslut.

Den 30 december 2022 utfärdades ett liknande beslut av EU-kommissionen som tillåter läkemedlet att behandla alla former av SMA i EU-länder. Den första polska patienten ingick i läkemedelsprogrammet den 27 februari 2022. För närvarande, som framhållits av prof. dr hab. n. med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, chef för avdelningen för utvecklingsneurologi vid Medicinska universitetet i Gdańsk, behandlingen omfattar alla polska patienter med SMA, oavsett ålder och typ av sjukdom.

Vad vet vi om detta läkemedel? Det är en oligonukleotid, ett syntetiskt DNA-fragment. Molekylen av detta ämne är så stor att den inte passerar blod-hjärnbarriären, så läkemedlet måste administreras direkt till cerebrospinalvätskan som omger ryggmärgen - bara detta sätt att applicera gör att det kan nå motorneuronerna som är en del av ryggmärgen

Efter administrering penetrerar den cellkärnan hos motorneuroner och modifierar sammansättningen av SMN2-genen på ett sådant sätt att den börjar koda mer än innan SMN-proteinet, och "tar över" funktionen av SMN1-genen . Terapin, i kombination med daglig rehabilitering, bromsar utvecklingen av sjukdomen och förbättrar hälsan hos många patienter. Men inte alla: som Prof. dr hab. n.med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, läkemedlet kan inte återställa effektiviteten hos de människor vars nervsystem är skadat på grund av utvecklingen av SMA och som inte kan röra sina muskler på egen hand.

Men administrering av läkemedlet när patienten fortfarande är relativt vältränad, och därför i början av sjukdomen, gör det möjligt att modulera den skadade genen i en sådan utsträckning att ytterligare degenerativa förändringar förhindras.

Genom att ge läkemedlet till spädbarn innan de första symtomen uppträder kan du också förhindra utvecklingen av den allvarligaste formen av sjukdomen - SMA01. Detta bekräftades av NURTURE-studien som genomförts sedan 2015, som inkluderade nyfödda med genetiskt bevisad spinal muskelatrofi som ännu inte hade utvecklat symtom på sjukdomen - vart och ett av de 25 barnen i tidig behandling kan sitta utan stöd, och 22 av dem kan gå självständigt. .

De flesta av dessa barn fick dessa färdigheter samtidigt som friska barn. Därför postulerar nu både läkare och föräldrar till barn med SMA att alla nyfödda genomgår screening för SMA, tack vare vilka sjuka barn skulle kunna få läkemedlet redan under första levnadsveckan.

Genterapi för SMA

Sedan maj 2022 finns en läkemedelssubstans för genterapi hos barn upp till 2 år också tillgänglig i USA. Denna substans innehåller virus från scAAV9-familjen - efter administrering penetrerar de cellerna i motorneuroner och överför till kärnan en syntetisk DNA-sekvens som motsvarar SMN1-genen. Kodningen av det saknade SMN-proteinet börjar nästan omedelbart, och dess nivå ökar avsevärt under de närmaste dagarna - vilket är anledningen till att detta läkemedel är särskilt effektivt vid behandling av spädbarn, eftersom de utvecklar sjukdomen snabbast. Läkemedlet kan endast ges en gång, eftersom kroppen efter applicering utvecklar permanent immunitet mot viruset. Det kan inte tas av personer som är immuna mot detta virus (uppskattningar visar att så många som 50% av vuxna visar immunitet). För närvarande administreras läkemedlet intravenöst och tillverkaren arbetar på ett formulär som administreras genom lumbalpunktion, och läkemedelsgodkännandeförfarandet pågår också i Europeiska unionen.