Interleukin-6 är en av de viktigaste signalmolekylerna som produceras av celler i immunsystemet. Även om interleukin-6 har en multiriktad effekt, är dess huvuduppgift att koordinera den inflammatoriska processen i kroppen, under vilken dess koncentration ökar upp till 100 gånger.

Innehåll:

  1. Interleukin-6 - roll i kroppen
  2. Interleukin-6 - aktiveringsmekanism
  3. Interleukin-6 - järnmetabolism
  4. Interleukin-6 - autoimmuna sjukdomar
  5. Interleukin-6 - fetma och andra metabola sjukdomar
  6. Interleukin-6 - psykiska störningar
  7. Interleukin-6 - bestämning i laboratoriet
  8. Interleukin-6 - bestämning i laboratoriet
  9. Interleukin-6 - riktade terapier

Interleukin-6(förkortatIL-6 ) är en signalmolekyl som tillhör gruppen av cytokiner. IL-6 produceras och utsöndras huvudsakligen av celler i immunsystemet som:

  • monocyter
  • makrofager
  • lymfocyter

Dessutom, icke-immuna celler som:

  • fibroblaster
  • keratinocyter
  • kondrocyter
  • osteoblaster
  • endotel

Vissa cancerceller kan också producera IL-6.

Interleukin-6 - roll i kroppen

IL-6 identifierades först som en B-cellsdifferentieringsfaktor. Senare studier har visat att IL-6 har fler riktningar och systemiska effekter, såsom:

  • initiering och utveckling av det inflammatoriska svaret
  • inducerar proteinsyntes, den så kallade akut fas
  • stimulering av benmärgsstamceller, särskilt från granulocyt- och makrofaghärkomsten
  • reglering av benmetabolism genom att aktivera osteoklaster
  • T-cellsaktivering och differentiering
  • stimulering av hypotalamus-hypofys-binjureaxeln (HPA)
  • inducerar en pyrogen effekt genom att höja kroppstemperaturen och stimulera produktionen av prostaglandiner

Intressant nog har det visat sig att IL-6 är ett dubbelaktivitetscytokin, vilket innebär att det å ena sidan kan uppvisa antiinflammatoriska effekter genom att aktivera s.k. av den klassiska signalvägen deltar den sedan i och hämmar proliferationen av tarmepitelcellerprogrammerad död (apoptos). Å andra sidan ger den en pro-inflammatorisk effekt genom att aktivera den sk signalväg, aktiverar immunförsvaret

Under fysiologiska förhållanden är nivån av IL-6 i blodet låg. Den huvudsakliga faktorn som stimulerar produktionen av IL-6 är bakteriella (t.ex. LPS) och virala antigener. Vid tidpunkten för infektion av mikroorganismer eller vävnadsskador orsakade av till exempel trauma, utvecklas ett akut immunsvar och nivån av IL-6 stiger kraftigt.

Interleukin-6 - aktiveringsmekanism

Mikrobiella antigener känns igen av cellulära TLR-receptorer (Toll-like receptors) som bland annat finns i på ytan av makrofager. Dessutom kan icke-infektiösa ämnen såsom vävnadsskador orsakade av brännskador inducera cellys, vilket också kan kännas igen av TLR. Konsekvens av TLR-aktivering som inducerar IL-6-expression i cellen

Levern har länge ansetts vara det primära målorganet för IL-6. Levern reagerar snabbt på förekomsten av IL-6 genom syntes av proteiner, s.k. akut fas, som inkluderar: C-reaktivt protein (CRP), serumamyloid A (SAA), fibrinogen, hepcidin, haptoglobin och alfa-1-antitrypsin. I klinisk praxis används därför blodnivåer av akutfasproteiner för att bedöma hur allvarlig inflammationen är.

IL-6 aktiverar sedan en serie immunceller såsom T-celler och B-celler, som sedan förvandlas till antikroppsproducerande plasmaceller. När IL-6 når benmärgen stimulerar det differentieringen av bland annat blodstamceller. mognad av megakaryocyter som frisätter blodplättar. Ökningen av blodplättar är karakteristisk för inflammation.

Genom att använda de ovan nämnda mekanismerna initierar och reglerar IL-6 det akuta inflammatoriska svaret och underlättar dess progression till den ihållande fasen. Att förlänga den ihållande fasen resulterar i ackumulering av celler från immunsystemet i vävnaderna och deras förstörelse. Därför måste produktionen av IL-6 vara strikt reglerad, eftersom dess felaktiga mängd kan leda till utveckling av inflammatoriska sjukdomar som cancer eller autoimmuna sjukdomar.

Interleukin-6 - järnmetabolism

IL-6 inducerar produktionen av hepcidin, vilket påverkar regleringen av järnnivåerna genom att påverka järntransportmekanismerna. På detta sätt hämmar hepcidin järnfrisättning från makrofager och hepatocyter, samt dess återabsorption i tarmen.

Denna mekanism har sitt biologiska berättigande, eftersom järnbrist under infektion begränsar multiplikationen av mikroorganismer och är en av mekanismerna för anti-infektiöst försvar.

En konsekvens av långvarig inflammation ochöverskott av hepcidin är anemi associerad med kroniska sjukdomar

Interleukin-6 - autoimmuna sjukdomar

IL-6 underlättar utvecklingen av det förvärvade immunsvaret och styr dess förlopp. Olika populationer av Th-lymfocyter (hjälpare) spelar en viktig roll i immunsvaret, som, när det aktiveras av lämpliga cytokiner, kan differentiera i en specifik riktning av immunsvaret.

IL-6 inducerar differentieringen av Th-lymfocyter till Th17-lymfocyter, vilket bidrar till skydd mot bakteriella eller svampinfektioner. Å andra sidan hämmar IL-6 Th1-differentiering, vilket spelar en roll vid immunhomeostas.

Man tror att störningen av regleringen till förmån för Th17-lymfocyter är involverad i utvecklingen av autoimmuna sjukdomar, eftersom det stör immuntoleransen mot egna vävnader. Därför, även om IL-6 kan vara skyddande vid många infektionssjukdomar, verkar dess aktivitet vara nyckeln till att förstå patomekanismen hos autoimmuna sjukdomar.

Dessa observationer bekräftas av studier på möss och människor där blockering av produktionen av IL-6 minskar känsligheten för Castlemans sjukdom, reumatoid artrit eller systemisk lupus erythematosus.

Interleukin-6 - fetma och andra metabola sjukdomar

För närvarande antas det att fetma är en sjukdom som åtföljs av låggradig kronisk inflammation. Pro-inflammatoriska makrofager som finns i patologisk fettvävnad är en av de viktigaste källorna till IL-6 hos personer med övervikt

IL-6 kommer från fettvävnad och kan ha en negativ effekt på bland annat kroppens ämnesomsättning. genom överdriven lipolys och triglyceridfrisättning, och en minskning av insulinkänsligheten. Det har visat sig att koncentrationen av IL-6 i blodet starkt korrelerar med fetma, insulinresistens och det metabola syndromet

Interleukin-6 - psykiska störningar

Personer med autoimmuna eller metabola sjukdomar lider mycket ofta av kronisk trötthet, sömnstörningar och överdriven sömnighet under dagen.

En anledning kan vara aktivering av den immuninflammatoriska vägen initierad av IL-6, som fungerar som en länk mellan immunsystemet och nervsystemet. Därför har den förmågan att reglera den neurohormonella ekonomin.

Intressant nog är koncentrationen av IL-6 i kroppen synkroniserad med dygnsrytmen, där dess koncentration är lägre på dagen och högre på natten. Detta kan delvis förklara förekomsten av somnolens på dess icke-fysiologiska nivåer under dagen.

Förmågan hos inflammation, särskilt IL-6, att påverka nivån av neurotransmittorerhur serotonin möjliggjorde spekulationerna om att pro-inflammatoriska cytokiner kan vara associerade med psykiska störningar som depression eller schizofreni. IL-6 kan påverka metabola vägar i hjärnan genom:

  • aktiverar hypotalamus-hypofys-binjureaxeln (HPA), vilket resulterar i ökad utsöndring av stresshormonet kortisol
  • minskning av serotonin- och melatoninnivåer som ett resultat av tryptofanskifte till kynureninvägen (tryptofan är en föregångare till syntesen av serotonin och sedan melatonin)
  • neurogenes, d.v.s. processen att skapa nya nervceller (särskilt inom hippocampus)

Det har visat sig att personer som lider av depression ökar aktiviteten hos celler i immunsystemet och koncentrationen av IL-6 i blodet.

Dessa observationer bekräftas också av studier på laboratorieråttor som administrerades specifika kombinationer av cytokiner subkutant.

Hos gnagare orsakade det symptom som är typiska för depression - trötthet, sömnlöshet, brist på aptit. I den vetenskapliga litteraturen kallas detta den "inflammatoriska teorin om depression".

Det har visat sig att högre nivåer av IL-6 i barndomen (som kan bero på till exempel traumatiska upplevelser) är förknippade med en ökad risk att utveckla depression och psykos i vuxen ålder. Förhöjda nivåer av IL-6 observeras också hos personer med svår schizofreni och bipolär sjukdom. Intressant nog sjunker dess nivå avsevärt efter behandling och i remission.

Interleukin-6 - bestämning i laboratoriet

Studier visar att ökningen av koncentrationen av pro-inflammatoriska cytokiner, inklusive IL-6, är 2-4 gånger högre hos äldre jämfört med unga. Detta fenomen kallas "inflammerande", vilket är den inflammation som följer med åldrandet.

Även om den molekylära grunden för detta fenomen ännu inte har klarlagts, tror man att det kan bero på bl.a. förändringar i koncentrationen av könshormoner med åldern, eftersom produktionen av IL-6 är beroende av dem.

Ökade nivåer av IL-6 i blodet observeras hos postmenopausala och andropausala patienter. Man tror att ökningen av IL-6-nivåer med åldern kan vara en av orsakerna till åldrandestörningar som liknar symtom på kronisk inflammation, såsom osteoporos, anemi eller en ökning av CRP-protein.

Interleukin-6 - bestämning i laboratoriet

Under inflammatoriska tillstånd kan koncentrationen av IL-6 öka upp till 100 gånger, därför kan dess koncentration i blodet vara en känslig men ospecifik indikator på inflammation. Koncentrationen av IL-6 bestäms från fastande venöst blod. Koncentrationen av IL-6 kan öka i: ​​

  • vid autoimmuna sjukdomar, t.ex. reumatoid artrit,juvenil idiopatisk artrit, inflammatoriska tarmsjukdomar
  • neoplastisk t.ex. kolorektal cancer, levercancer, lymfom
  • neurodegenerativa sjukdomar, t.ex. Alzheimers sjukdom
  • lungsjukdomar, t.ex. astma
  • bakteriella och virusinfektioner
  • metabola sjukdomar t.ex. fetma, typ 2-diabetes, metabolt syndrom
  • kronisk sjukdom anemi
  • psykiska störningar, t.ex. depression, schizofreni
  • osteoporos
  • trombos
  • transplantationsavstötningsreaktioner
  • obstetriska komplikationer

Bedömning av IL-6-koncentrationen i blodet i klinisk praxis möjliggör:

  • bedömning av infektionens svårighetsgrad
  • sepsisdiagnos, särskilt hos nyfödda
  • bedömning av prognos vid akut pankreatit
  • tidig riskbedömning av transplantatavstötning
  • övervakning av patientens tillstånd efter operationer
  • riskgraviditetsövervakning

Interleukin-6 - riktade terapier

Med tanke på att IL-6-inducerad inflammation är associerad med många kroniska sjukdomar, kan den vara ett viktigt terapeutiskt mål. T

ocilizumab är en humaniserad monoklonal IgG-antikropp riktad mot IL-6-receptorn. Genom att binda till receptorn blockerar tocilizumab dess signalering genom IL-6.

Kliniska prövningar med tocilizumab började i slutet av 1990-talet och det godkändes först officiellt för behandling av Castlemans sjukdom i Japan 2005.

Sedan dess har tocilizumab antagits som en förstahandsbiologisk behandling för behandling av måttlig till svår reumatoid artrit i över 100 länder och för juvenil idiopatisk artrit i Japan, Indien, USA och EU.

Kliniska prövningar pågår för närvarande för att utvärdera effektiviteten av tocilizumab vid andra kroniska sjukdomar.

En annan antikropp som blockerar IL-6-vägen är sirukumab, som för närvarande genomgår kliniska prövningar för behandling av depressiva sjukdomar.

Om författarenKarolina Karabin, MD, PhD, molekylärbiolog, laboratoriediagnotiker, Cambridge Diagnostics PolskaEn biolog till yrket, specialiserad på mikrobiologi, och en laboratoriediagnotiker med över 10 års erfarenhet av laboratoriearbete. Utexaminerad från College of Molecular Medicine och medlem av Polish Society of Human Genetics. Chef för forskningsanslag vid Laboratory of Molecular Diagnostics vid institutionen för hematologi, onkologi och inre sjukdomar vid Warszawas medicinska universitet. Titelhon försvarade sin doktor i medicinska vetenskaper inom medicinsk biologi vid 1:a medicinska fakulteten vid det medicinska universitetet i Warszawa. Författare till många vetenskapliga och populärvetenskapliga verk inom laboratoriediagnostik, molekylärbiologi och nutrition. Till vardags driver han, som specialist inom området laboratoriediagnostik, substansavdelningen på Cambridge Diagnostics Polska och samarbetar med ett team av nutritionister på CD Dietary Clinic. Han delar med sig av sin praktiska kunskap om diagnostik och kostterapi av sjukdomar med specialister på konferenser, utbildningar och i tidningar och webbplatser. Hon är särskilt intresserad av den moderna livsstilens inflytande på molekylära processer i kroppen.

Läs fler artiklar av denna författare

Kategori:

Immunsystem