Tyrosinkinashämmare är läkemedel som används i cancerterapi. Verkan av denna grupp av ämnen är baserad på att blockera en specifik typ av enzymer - tyrosinkinaser. Studier från de senaste 30 åren har visat att dessa enzymer visar ökad aktivitet inom neoplastiska lesioner. Tyrosinkinashämmare används i riktad terapi mot cancerceller

Tyrosinkinashämmare(TKI, tyrosinkinashämmare) tillhör gruppen av molekylärt riktade läkemedel och används vid behandling av cancer. När de används som en del av riktad terapi verkar de selektivt och ger betydligt färre biverkningar.

Vad är cancerläkemedelsterapi?

Den grundläggande metoden för farmakologisk behandling av neoplastiska förändringar är kemoterapi. Som ett resultat av skada kan neoplastiska celler dela sig på ett obegränsat sätt. De är inte heller föremål för programmet för naturlig celldöd, eller apoptos. Verkningsmekanismen för läkemedel från denna grupp är baserad på att blockera celldelning och initiera deras död.

Det största problemet med kemoterapi är att cytostatika är giftiga för både sjuka och friska celler. De blockerar celldelning i hela kroppen. De skadar särskilt de vävnader där stora mängder nya celler produceras, t ex benmärg. Denna mekanism är ansvarig för de allvarliga biverkningarna av kemoterapi.

För närvarande fokuserar sökandet efter nya läkemedel mot cancer på ämnen som kommer att vara skadliga för cancerceller så mycket som möjligt, samtidigt som de inte förstör friska. Tack vare de stora framstegen inom molekylärbiologin har det blivit möjligt att skapa läkemedel som fungerar annorlunda än klassiska cytostatika. Detta nya tillvägagångssätt har kallats riktad terapi.

Riktad terapi är baserad på att blockera vägen för signaler som stimulerar delning i cancerceller. Den fokuserar på specifika skador på informationsöverföring, inte på själva celldelningen. Tack vare detta tillvägagångssätt är nya läkemedel mer selektiva mot cancerceller än klassiska cytostatika. Tyrosinkinashämmare är sådana preparat

Hur uppstår neoplastiska förändringar?

Cancerceller bildas påeffekten av mutationer i DNA, det vill säga det genetiska materialet som innehåller information om hur de fungerar. Men inte alla dess skador leder till bildandet av cancer. Förändringen ska handla om information om livscykeln och indelningen. Friska celler delar sig när de får signalen att det behövs. Om de är skadade genomgår de apoptos eller programmerad död. Cancerceller har inte denna reglering och delar sig därför okontrollerat.

DNA-mutationer kan uppstå spontant. Neoplastiska förändringar orsakas dock oftast av en yttre faktor. Det kan vara kemiska mutagener, det vill säga olika typer av giftiga ämnen som har en toxisk effekt på arvsmassan. Sådana toxiner finns till exempel i cigarettrök. Det finns också fysiska mutagener. Denna grupp inkluderar olika typer av strålning, t.ex. UV.

Förmågan att inducera neoplastiska förändringar finns också av onkogena virus. Detta beror på hur de förökar sig i mänskliga celler. Virus introducerar sitt genetiska material i vårt DNA, vilket orsakar förändringar i det. Studier har visat att ibland görs dessa modifieringar av syntesen av tyrosinkinaser. Förändringar av denna typ stör kroppens kontroll över celldelningscykler

Vilken funktion har tyrosinkinaser?

Tyrosinkinaser är enzymer som fungerar som regulatoriska proteiner. De används för att överföra information om en cells grundläggande funktioner, såsom tillväxt, rörelse eller delning. De tyrosinkinaser som skadats av mutationer skickar falsk information, vilket leder till bildandet av neoplastiska förändringar.

Dessa enzymer kan delas in i två grupper: receptorkinaser belägna på cellmembran och cytoplasmatiska kinaser belägna inuti cellen. Receptorproteiner i membran tar emot information utifrån cellen i form av kemiska molekyler som fäster till dem. Sådan information kan till exempel vara ett samtal för att starta celldelning.

Intracellulära tyrosinkinaser är ansvariga för att överföra en signal från receptorproteiner in i cellen. Stimuleringen av kinaser utlöser en proteinkaskad som leder till sign altransduktion till cellkärnan. Om det är information om initiering av celldelning kommer den att startas efter att den har överförts av cytoplasmatiska kinaser som tidigare stimulerats av receptorkinaser. Detta regleringssystem säkerställer att alla friska celler i kroppen fungerar effektivt

Vilka är effekterna av skada på tyrosinkinasfunktionen?

Mutation kan leda tillstörningar av detta sätt att överföra information i cellen. Muterade tyrosinkinaser förmedlar kontinuerligt information om initieringen av celldelning. De regleras inte av signalmolekyler. Detta leder till okontrollerad multiplikation av celler och därmed bildandet av neoplastiska förändringar.

Det har visats att många maligna neoplasmer, inklusive leukemi, uppvisar ökad aktivitet av tyrosinkinaser. De muterade proteinerna i dessa neoplastiska lesioner absorberar och överför signaler för intensivt. Detta leder till störningar av cellulära processer som multiplikation och programmerad död

En dysreglering kan också inträffa genom autosekretorisk enzymaktivering. På grund av ett misstag stimulerar tyrosinkinas syntesen av sitt eget aktivatorprotein. Detta protein aktiverar ett kinas som återstimulerar aktivatorsyntesen. Detta skapar en självförstärkande reaktionsslinga. Denna typ av fel i tyrosinkinasernas funktion har observerats vid bland annat bröstcancer, äggstockscancer, blåscancer och hjärncancer.

Hur fungerar tyrosinkinashämmare?

Verkningsmekanismen för tyrosinkinashämmare är baserad på bindningen av dessa läkemedel till enzymets aktiva centrum. På så sätt blockerar läkemedlet aktiveringen av tyrosinkinas. Konsekvensen är att överföringen av information till kärnan om starten av en ny partition stoppas.

Tyrosinkinashämmare är effektiva läkemedel. De visar selektivitet mot neoplastiska celler, därför ger de mindre biverkningar än klassiska cytostatika. Fördelen med dessa läkemedel är också att de flesta av dem är orala. Detta ökar komforten vid intagning och eliminerar komplikationer relaterade till intravenös administrering. Deras säkerhet vid användning såväl som deras synergistiska effekt gör att de kan användas tillsammans med klassiska cytostatika.

Tyrosinkinashämmare används nu framgångsrikt i cancerterapi. Forskning om nya läkemedel från denna grupp pågår fortfarande. Många tyrosinkinashämmare är under klinisk utveckling.

Tyrosinkinashämmare är indelade i icke-receptor- och receptorläkemedel.

Icke-receptortyrosinkinashämmare

Läkemedel från denna grupp är särskilt aktiva mot cancerceller vid kronisk myeloid leukemi och akut lymfatisk leukemi. Denna terapeutiska grupp inkluderar:

  • imatinib - det första registrerade läkemedlet som blockerar aktiviteten hos tyrosinkinaser. Det används vid behandling av leukemi och inoperabel cancer i mag-tarmkanalen. Behandling med imatinib gör att du kan uppnåen hög procentuell remission med relativt låga toxiska effekter. Det största problemet med terapi med detta läkemedel är resistens. Det kan utvecklas under behandlingen, men neoplastiska lesioner kan också vara primärt resistenta mot imatinib hos vissa patienter. Detta gäller 20-30 % av patienterna som genomgår behandling för första gången
  • dasatinib - används vid behandling av kronisk myeloid leukemi vid imatinibresistens
  • nilotinib - används även vid imatinibresistens

Receptortyrosinkinashämmare

Denna grupp av läkemedel inkluderar hämmare av receptorkinaser som finns på ytan av cellmembran. Beroende på vilken typ av receptor som hämmaren verkar på kan den delas in i tre typer:

Epidermal tillväxtfaktorreceptorhämmareanvänds vid behandling av maligna neoplasmer, t ex kolorektal-, livmoderhalscancer, lung- eller prostatacancer.

  • gefitinib
  • erlotynib
  • lapatinib

Hämmare av vaskulär endoteltillväxtfaktorreceptorblockerar bildandet av nya blodkärl i neoplastiska lesioner. Nästan alla neoplastiska tumörer utsöndrar vaskulär endoteltillväxtfaktor som svar på syrebrist. Det stimulerar bildandet av blodkärl i det neoplastiska området. Detta möjliggör syresättning av tumören och dess ytterligare förstoring. Genom att använda inhibitorer av lämpliga tyrosinkinaser kan denna process blockeras. Denna grupp av läkemedel inkluderar:

  • semaxinib
  • vatalanib
  • sunitynib
  • sorafenib

Trombocyttillväxtfaktorreceptorhämmareanvänds vid behandling av myeloid leukemi, glioblastom och många andra cancerformer. De används också som immunsuppressiva medel vid reumatoid artrit. Denna grupp inkluderar: tandutinibleflunomid

Biverkningar av tyrosinkinashämmare

Biverkningar av dessa läkemedel observeras hos över 70 % av patienterna. Lyckligtvis har de vanligtvis en måttlig till mild svårighetsgrad. Interstitiell lunginflammation är en allvarlig komplikation av behandlingen, men den förekommer mycket sällan.De vanligaste biverkningarna:

  • diarré
  • hudbyten
  • svaghet
  • leverdysfunktion
Om författarenSara Janowska, MA i farmaciDoktorand i tvärvetenskapliga doktorandstudier inom området farmaceutiska och biomedicinska vetenskaper vid Medical University ofLublin och Institute of Biotechnology i Białystok. Har en examen i farmaceutiska studier vid Medicinska universitetet i Lublin med inriktning mot växtmedicin. Hon tog en magisterexamen och försvarade en avhandling inom området farmaceutisk botanik om antioxidantegenskaperna hos extrakt erhållna från tjugo arter av mossor. För närvarande, i sitt forskningsarbete, sysslar han med syntesen av nya anticancerämnen och studiet av deras egenskaper på cancercellinjer. I två år arbetade hon som farmaceut i ett öppet apotek.

Läs fler artiklar av denna författare

Kategori:

Onkologi