Tumörnekrosfaktorer är pro-inflammatoriska cytokiner. Det betyder att de är proteiner som är involverade i att orsaka inflammation. Två typer av dessa cytokiner har erkänts: TNF-alfa och TNF-beta. Namnen på dessa proteiner är en förkortning av tumörnekrosfaktor, vilket betyder tumörnekrosfaktor. Hur fungerar tumörnekrosfaktorer? Hur används TNF-alfa-hämmare för att behandla sjukdom?

Tumörnekrosfaktorerär ansvariga för aktiveringen av processen med planerad självmordscelldöd, eller apoptos. Det är en mekanism som skyddar kroppen mot överdriven förökning av genetiskt muterade celler. När apoptosprocessen misslyckas uppstår karcinogenes. De pro-apoptotiska förmågornaTNF-alphahittade klinisk tillämpning i anti-cancerterapi.

Användningen av detta läkemedel är tyvärr förknippat med allvarliga biverkningar. TNF-alfa administreras endast sällan lok alt till tumörområdet.

TNF-hämmare , som vanligtvis används vid behandling av autoimmuna sjukdomar på grund av deras immunsuppressiva och immunmodulerande effekter, har en mycket bredare terapeutisk potential.

Vad är apoptos?

Apoptos spelar en viktig roll för att upprätthålla balansen i processerna för att skapa och dö celler i människokroppen. Det patologiska fenomenet som härrör från hämningen av planerad celldöd är bildandet av neoplasmer. En av mekanismerna som inducerar apoptos är aktiveringen av receptorer som finns i cellmembranet. Dessa membranstrukturer kallas dödsdomäner. Deras aktivering sker bland annat efter fästning av en lämplig signalmolekyl, t ex TNF-alfa.

När apoptos initieras på grund av stimulering av receptorer av den aktiverande substansen, följer den verkställande fasen mycket snabbt. Relevanta enzymer bryter ner byggstenarna av proteiner i cellen. DNA:t i kärnan kondenseras och skärs sedan i bitar. Så småningom fragmenterades hela cellen till apopototiska kroppar som uppslukas av immunförsvarsceller. Den utsöndrade TNF-alfa har förmågan att attrahera neutrofiler och stimulera fagocytos. Detta är viktigt för att ta bort de celler som blir över från cellenapoptotisk.

Tack vare processen med apoptos tränger inte cellulära enzymer in och friska vävnader skadas inte under förstörelsen av den muterade cellen.

Hur fungerar tumörnekrosfaktorer?

Tumörnekrosfaktorer produceras av celler i immunsystemet, främst monocyter och makrofager. Frisättningen av TNF stimuleras av sådana stimuli som:

  • endotoxiner
  • cancerceller
  • bakteriella toxiner
  • parasiter
  • virus
  • vissa mediciner

Den primära rollen för TNF är att reglera aktiviteten hos immunceller. TNF, som är ett endogent, det vill säga ett pro-inflammatoriskt ämne som produceras av kroppen. Det har förmågan att framkalla feber, inflammation och hämma processen för cancerbildning. Det är också involverat i att blockera viral replikation och generera ett immunsvar i form av sepsis.

Studier visar att avreglering av TNF-produktion är involverad i utvecklingen av många sjukdomar. Detta inkluderar Alzheimers sjukdom, cancer, egentlig depression, psoriasis och inflammatorisk tarmsjukdom (IBD).

Hur påverkar TNF-alfa neoplastiska förändringar?

Tumörnekrosfaktorer har en dubbel natur som är motsatsen till karcinogenes. Det betyder att de, beroende på dos, kan ha anti-canceregenskaper eller stimulera bildandet av metastaser

Låga nivåer av TNF stimulerar tillväxt av tumörmassa. Under dess inflytande hämmas apoptos av mutanta celler, medan friska celler som omger den neoplastiska lesionen påverkas. Samtidigt fäster sjuka celler i större utsträckning till det vaskulära endotelet. Detta leder till att de vandrar genom kärlen, vilket resulterar i spridning av neoplastiska förändringar i hela kroppen. TNF-alfanivåerna stiger när vissa cancerformer utvecklas. Den höga nivån av detta ämne i blodet visar negativt intensifieringen av sjukdomsprocesser. Därför används mätning av TNF-alfa i diagnostik

Höga koncentrationer av TNF-alfa inducerar hemorragisk nekros av solida tumörer. Detta ämne orsakar skador på endotelet i tumörens blodkärl. Det hämmar också tillväxt, förökning och funktion av celler, både sjuka och friska. Detta faktum beror bland annat på den höga toxiciteten hos TNF-alfa som används som läkemedel mot cancer.

Var kommer den dubbla verkningsmekanismen för TNF-alfa ifrån?

Dessa två motsatta effekter från tumörnekrosfaktor beror på det dosberoende svaret att substansen stimulerar dödsreceptorer. Efter deras aktivering finns det två möjliga vägar för utvecklingen av situationen i cellen. En av dem är aktiveringprocesser för att försvara cellen mot döden. Detta leder till syntesen av en mängd olika proteiner involverade i överlevnad och multiplikation av celler.

Den andra möjliga reaktionen är att starta den apoptotiska vägen. Tack vare det stoppas multiplikationen och differentieringen av cancerceller. TNF-inducerad celldöd spelar dock en mindre roll jämfört med dess överväldigande roll vid inflammation. Tumörnekrosfaktorn aktiverar immunsystemets celler. Det ökar absorptionen av neutrofiler och stimulerar multiplikationen och specialiseringen av T- och B-lymfocyter. På så sätt hjälper den till att aktivt ta bort neoplastiska förändringar.

Vilka är symptomen på en ökning av TNF-nivåerna i kroppen?

Lokal ökning av TNF-koncentrationen orsakar de huvudsakliga symtomen på inflammation:

  • förhöjd temperatur
  • svullnad
  • rodnad
  • smärta
  • förlust av organfunktion

Systemiska höga nivåer av TNF framkallar symtom som liknar hypotensiv chock. Det är ett tillstånd där det finns en multiorgansvikt och förlust av medvetande som ett resultat av kroppens akuta svar på detta ämne. Därför administreras TNF-alfa som ett läkemedel mot cancer endast lok alt i tumören.

Långvarig exponering för låga nivåer av TNF inträffar under utvecklingen av neoplastisk sjukdom. Sådan långvarig närvaro av förhöjd tumörnekrosfaktor orsakar wasting-syndrom.

Ökade nivåer av TNF-alfa i kroppen är förknippade med ökad mottaglighet för allergier. Detta ämne kan också vara involverat i utvecklingen av astma. För närvarande associerar forskare uppkomsten av många autoimmuna sjukdomar med onormala nivåer av tillväxtfaktor i kroppen.

TNF-alfa som läkemedel

Historien om TNF-alfa i medicin började i slutet av 1800-talet. New York-baserade kirurgen William Coley observerade en krympning av den maligna tumören efter topisk administrering av streptokockbakterierStreptococcus pyogenes . I nästa steg av arbetet började forskaren använda mikroorganismer som dödats av hög temperatur. Studier har visat att tumörkrympningen inte var relaterad till de levande bakterierna själva, utan till de ämnen som fanns i deras cellväggar. Hemorragisk fibrosarkomnekros utvecklats hos laboratoriedjur som administrerats polysackarider, som är en del av bakteriens cellväggar.

1975 isolerades ett cytokin som bildas i immunsvaret mot den bakteriella polysackariden som upptäcktes av William Coley. Det visade sig att det är immunproteinet, och inte bakteriella ämnen, som orsakar dethemorragisk nekros av tumörer. Ämnet fick namnet " tumörnekros alfafaktor " vilket är TNF-alfa för kort.

Alfatumörnekrosfaktor har använts som ett läkemedel mot cancer. På grund av dess starka toxiska effekt på kroppen kan det inte administreras systemiskt. Det används endast lok alt vid behandling av tumörer. Forskning pågår fortfarande för att modifiera detta ämne för att få ett läkemedel med minskad toxicitet och ökad effektivitet.

TNF-alfa-hämmare som läkemedel

TNF-hämmare är läkemedel som undertrycker det fysiologiska svaret på tumörnekrosfaktor (TNF) som en del av det inflammatoriska svaret.

Tumörnekrosfaktorn är involverad i utvecklingen av autoimmuna sjukdomar och immunförsvar. Denna grupp av störningar inkluderar sjukdomar som:

  • reumatoid artrit
  • Ankyloserande spondylit
  • inflammatorisk tarmsjukdom
  • psoriasis
  • pyodermi
  • refraktär astma

Därför bedrivs forskning fortfarande om nya TNF-hämmare som skulle kunna användas vid behandling av dessa sjukdomar.

På grund av TNF-alfas roll i avlägsnandet av cancerceller, stimulerar hämmare av detta protein bildandet av neoplastiska förändringar såsom lymfom. Andra biverkningar av dessa läkemedel inkluderar:

  • infektioner (särskilt reaktivering av latent tuberkulos)
  • hjärtsvikt
  • excitation av autoantikroppar
  • reaktioner på injektionsstället

Hämning av TNF-aktivitet kan uppnås med monoklonala antikroppar. Denna grupp av läkemedel inkluderar:

  • infliximab
  • adalimumab
  • certolizumab
  • golimumab

Blockad av TNF-aktivitet kan också induceras genom att använda ett rekombinant receptorprotein som blockerar tumörnekrosfaktorreceptorn. Läkemedlet som fungerar på detta sätt är etanercept.

TNF-hämmare vid behandling av reumatoid artrit

Tumörnekrosfaktor har visat sig spela en nyckelroll i utvecklingen av reumatoid artrit. TNF-nivåer har visat sig öka i både ledvätskan och synovium hos patienter med reumatoid artrit. Detta leder till att lokal inflammation bildas.

Den kliniska användningen av TNF-hämmare vid reumatoid artrit har bevisats av Marc Feldmann och Ravinder N. Mainia. Anti-TNF-läkemedel hjälper till att eliminera den onormala aktiviteten hos B-celler som är ansvariga för utvecklingen av sjukdomen.

Terapi som kombinerar TNF-hämmare med metotrexat har också visat sig vara mer effektiv för att återställa livskvaliteten hos reumatoid artrit jämfört med enstaka läkemedelsbehandling.

TNF-hämmare vid behandling av cancer

På grund av det tidigare beskrivna deltagandet av TNF i bildandet av metastaser, har hämmare av denna substans funnit tillämpning som potentiella läkemedel mot cancer.

Anti-TNF-terapi har endast visat måttlig effekt vid behandling av cancer.

Infliximab, en TNF-alfa-hämmare, orsakar förlängd stabilisering av sjukdomen hos vissa patienter

Ett annat läkemedel i denna grupp, etanercept, har studerats vid behandling av patienter med bröst- och äggstockscancer. Den visade också stabiliseringen av sjukdomstillståndet hos patienter

Å andra sidan har studier av användningen av dessa läkemedel vid behandling av patienter med avancerad bukspottkörtelcancer inte visat en tillfredsställande effekt jämfört med placebo.

Naturligt förekommande TNF-hämmare

Den senaste forskningen visar att även aktiva substanser som finns i växter kan ha förmågan att hämma TNF-alfa. Dessa egenskaper har curcumin som finns i gurkmeja och katekiner från grönt te.

Det finns också studier som tyder på att de antiinflammatoriska egenskaperna hos cannabis och Echinacea är relaterade till hämningen av tumörnekrosfaktor.

Om författarenSara Janowska, MA i farmaciDoktorand i tvärvetenskapliga doktorandstudier inom området för farmaceutiska och biomedicinska vetenskaper vid Medicinska universitetet i Lublin och Institutet för bioteknologi i Białystok. Examen i farmaceutiska studier vid Medicinska universitetet i Lublin med inriktning mot växtmedicin. Hon tog en magisterexamen och försvarade en avhandling inom området farmaceutisk botanik om antioxidantegenskaperna hos extrakt erhållna från tjugo arter av mossor. För närvarande, i sitt forskningsarbete, sysslar han med syntesen av nya anticancerämnen och studiet av deras egenskaper på cancercellinjer. I två år arbetade hon som farmaceut i ett öppet apotek.

Läs fler artiklar av denna författare

Kategori:

Onkologi